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Hintergrund

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   Wissen-schaftlicher Hintergrund

Sepsis und septischer Schock sind die schwerstmöglichen Verlaufsformen einer Infektion (Singer et al., 2016). Aufgrund der physiologischen Interaktion von Inflammation und Koagulation (Foley Jonathan H. and Conway Edward M., 2016) sind Störungen des Gerinnungssystems als fester Bestandteil der Pathophysiologie der Sepsis zu verstehen. In den letzten Jahren hat sich der Begriff Sepsis-induzierte Koagulopathie (SIC) etabliert (Iba et al., 2017, 2018a, 2018b).

 

Die SIC definiert die Maximalform einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (=disseminated intravascular coagulopathy / DIC) auf dem Boden einer Sepsis, welche von einer DIC anderer Genese abgegrenzt werden muss (z.B. Pankreatitis oder Verbrennung, vgl. Tabelle 1) (Iba et al., 2018b). Physiologischer Weise kommt es zu einer gleichzeitigen Aktivierung des angeborenen Immunsystems und des Gerinnungssystems. So kann es beispielsweise für den Organismus von Vorteil sein, durch Gefäß(teil)verschlüsse zu versuchen, eine Infektion räumlich zu begrenzen (Foley Jonathan H. and Conway Edward M., 2016; de Stoppelaar et al., 2014). Die Sepsis als schwerste Verlaufsform einer Infektion definiert sich über eine Dysregulation der Wirtsreaktion auf eine Infektion, die zu einer Organdysfunktion führt (Singer et al., 2016).

 

Entsprechend häufig kommt es im Verlauf einer Sepsis unter anderem zu schweren Störungen des Gerinnungssystems (Claushuis et al., 2016; Iba et al., 2018b), die wiederum eng mit der Entstehung eines septischen Multiorganversagens assoziiert sind (Iba et al., 2019; Levi et al., 2003). Das Ausmaß der Organdysfunktion im Rahmen der Sepsis wird üblicherweise mit dem Sequential Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) Score gemessen (Singer et al., 2016). Darin wird die Funktionalität des Gerinnungssystems über die Thrombozytenzahl abgebildet. Insbesondere bei einem frühen Auftreten einer Thrombozytopenie muss dabei an eine DIC gedacht werden. Dieser Parameter ist dementsprechend auch elementarer Bestandteil in spezifischen DIC- bzw. SIC-Scores. Der Abfall der Thrombozyten deutet dabei auf eine Verbrauchskoagulopathie hin. Die im Rahmen einer lokalen Entzündung sinnvolle Aktivierung von Thrombozyten, die dazu dient, Bakterien an der Weiterverbreitung zu hindern, kann im Falle einer Sepsis generalisiert auftreten und zur Bedrohung für den Organismus werden (Claushuis et al., 2016; de Stoppelaar et al., 2014). So konnte gezeigt werden, dass insbesondere das Auftreten einer Thrombozytopenie <50/nl innerhalb der ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung mit einer erhöhten Letalität assoziiert ist (Thiery-Antier et al., 2016). Es liegt daher nahe zu vermuten, dass eine gezielte Antikoagulation im Rahmen der Behandlung der Sepsis von Vorteil sein könnte (Fourrier et al., 1992; Iba et al., 2013). Allerdings fehlt es an ausreichender Evidenz, um die Fragen beantworten zu können, wann und mit welchem Medikament sowie in welcher Dosierung eine solche Therapie protektiv wirken könnte. In den bisher vorliegenden Studien gelang es mit keinem der getesteten Therapieregime die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit Sepsis zu erhöhen (Kienast et al., 2006; Wiedermann et al., 2006; Yamakawa et al., 2016; Yoshimura et al., 2015).

 

Allerdings deuten Subgruppenanalysen der zitierten Studien darauf hin, dass einige spezielle Subgruppen von Patienten mit Sepsis und septischem Schock durchaus von einer Antikoagulation profitieren könnten. Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine retrospektive, multizentrische Kohortenstudie (Zarychanski et al., 2008) sowie zwei kürzlich publizierte systematische Übersichtsarbeiten mit Meta-Analyse (Umemura et al., 2016; Zarychanski et al., 2015). Dabei profitierten nur diejenigen Patienten von einer antikoagulatorischen Behandlung, die eine nachgewiesene, Sepsis-assoziierte DIC und/oder eine hohe Erkrankungsschwere aufwiesen (Yamakawa et al., 2016). Interessanterweise profitierten die Patienten von einer Antikoagulation, die aufgrund einer Sepsis einen hohen SOFA Score (SOFA 13-17) aufwiesen. Bei einer nur moderaten (SOFA 8-12) oder einer sehr hohen Krankheitsschwere (SOFA ≥18) war der Benefit durch eine Antikoagulation nicht mehr nachweisbar.

Bis heute sind nur wenige Studien durchgeführt worden, die erstens den Nutzen einer medikamentösen Prophylaxe einer venösen Thromboembolie (VTE) bei Intensivpatienten und zweitens den Nutzen einer therapeutischen Antikoagulation bei Patienten mit Sepsis untersuchen. Zwar wird eine medikamentöse VTE-Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) oder unfraktioniertem Heparin (UFH) allgemein für Patienten in intensivmedizinischer Behandlung (Encke et al., 2015) und damit auch für Patienten mit Sepsis und septischem Schock (Deutsche Sepsis Gesellschaft e. V. (federführend), 2018; Rhodes et al., 2017) empfohlen. Ob jedoch Patienten, die eine SIC entwickeln, von einer über die VTE-Prophylaxe hinausgehenden, therapeutischen Antikoagulation profitieren könnten bleibt unklar und ist nationalen und internationalen Leitlinien nicht abgebildet (Deutsche Sepsis Gesellschaft e. V. (federführend), 2018; Rhodes et al., 2017). Gleiches gilt für das Vorgehen bei Patienten, die an einer Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) erkrankt sind, da insbesondere schwere Verläufe dieser Erkrankung mit einer ausgeprägten Koagulopathie und einem deutlich erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse im Sinne einer „COVID-19 associated coagulopathy“ (CAC) assoziiert sind (Gerste, 2020; Miesbach and Adam, 2020).

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Da eine SIC, wie dargestellt, mit einer erheblichen Morbidität einhergeht, wäre es sinnvoll zu versuchen, diese therapeutisch günstig zu beeinflussen. Hierzu müssen jedoch Patienten, die von einer Therapie profitieren könnten, zunächst identifiziert werden. Grundvoraussetzung für jede Fallzahlplanung ist jedoch, dass die Häufigkeit der Zielerkrankung bekannt ist. Ziel der vorliegenden INSIC-Studie ist es daher, die Punktprävalenz und Inzidenz der SIC in Deutschland zu erheben. Hierzu soll nun der Verbund der SEPNET-Studiengruppe in der Deutschen Sepsisstiftung genutzt werden. Die SEPNET-Studiengruppe hat bereits im Jahr 2016 eine Studie zur „Inzidenz und Prävalenz der Sepsis und des septischen Schocks“ (INSEP) vorgelegt (SepNet Critical Care Trials Group, 2016). In der INSEP-Studie wurden zunächst während eines Zeitraums von 4 Wochen auf 133 Intensivstationen an 95 Krankenhäusern in Deutschland die Punktprävalenz und dann die Inzidenz von Sepsis und septischem Schock erhoben. Es wurden knapp 12.000 Patienten gescreent, von den ca. 1.500 Patienten eine Sepsis oder einen septischen Schock hatten. Zur Inzidenz der SIC gibt es keine Daten aus Deutschland. Japanischen Studien zeigten, dass wahrscheinlich 30-60% der Patienten mit Sepsis und septischem Schock eine SIC haben bzw. entwickeln (je nach dem mit welchem Scoring-Instrument die Diagnose SIC gestellt wird) (Saito et al., 2019).

Literatur:

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  • Deutsche Sepsis Gesellschaft e. V. (federführend) (2018). S3-Leitlinie Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge.

  • Encke, A., Haas, S., and Kopp, I. (2015). AWMF Leitlinien-Register Nr. 003/001Klasse S3 S3-LeitlinieProphylaxe der venösen Thromboembolie (VTE), 2. komplett überarbeitete Auflage.

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  • Zarychanski, R., Abou-Setta, A.M., Kanji, S., Turgeon, A.F., Kumar, A., Houston, D.S., Rimmer, E., Houston, B.L., McIntyre, L., Fox-Robichaud, A.E., et al. (2015). The efficacy and safety of heparin in patients with sepsis: a systematic review and metaanalysis. Crit. Care Med. 43, 511–518.

Sepsis-induzierte Koagulopathie

Sepsis ist die schwerste Verlaufsform einer Infektion

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Gerinnungsstörungen sind dabei häufig.

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